第三(san)章：內(nei)源性(xing)大(da)麻(ma)素(su)系(xi)(xi)統的神奇之處

歡(huan)迎(ying)來到介(jie)紹【內(nei)源性(xing)大麻素(su)系(xi)統】(Endocannabinoid System，簡稱ECS)的(de)單元，揭開大(da)麻(ma)植物(wu)(wu)、大麻(ma)素藥(yao)(yao)物神奇的(de)功(gong)效的面紗。其(qi)實，CBD并不厲害，厲(li)害的是我(wo)(wo)們人體(ti)內一個(ge)神(shen)秘(mi)的生(sheng)(sheng)理系(xi)統。

在本單元中(zhong)，我(wo)們也(ye)會(hui)探(tan)索四氫大(da)麻(ma)酚(fen)（THC）和大麻二(er)酚（CBD）等(deng)不同大麻素(cannabinoids) 如何在體內產生復雜(za)的作用(yong)。本章(zhang)內容(rong)是整個(ge)大麻產業的(de)根(gen)基，也(ye)是大(da)麻能(neng)治病(bing)的(de)(de)根源。

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什么(me)是內源(yuan)性大麻(ma)素系統(tong)？

本(ben)質上，內源性(xing)大麻素(su)系統是一組被稱為「大(da)麻素受(shou)體」的(de)蛋白質，與另(ling)一組(zu)與(yu)脂肪酸組合，被稱為「內源性大麻素」的分(fen)子結合(he)而(er)成的(de)。這(zhe)些內源性大麻(ma)素以無數種方式與大麻素受(shou)體相互作用，在包括(kuo)人(ren)類(lei)在內(nei)的(de)數千(qian)種(zhong)不(bu)(bu)同動(dong)物(wu)物種中擔任(ren)收(shou)(shou)發信號、控制和調(diao)節(jie)(jie)廣泛代謝(xie)(xie)功能(neng)(neng)的角色(se)。

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內(nei)源(yuan)性(xing)大麻素(su)系統(tong)是(shi)怎么(me)運(yun)作的(de)呢(ni)？

在人(ren)類和其他脊(ji)椎(zhui)動物中(zhong)，ECS由兩個主要的(de)大麻素受(shou)體(ti)（稱(cheng)為CB1和(he)(he)CB2受體(ti)(ti)）組(zu)成，此外(wai)還(huan)(huan)有許(xu)(xu)多修飾(shi)主(zhu)要(yao)受體作用的次要受體。這些受體遍(bian)布(bu)全身(shen)（包(bao)括大(da)腦、脊髓(sui)、主要(yao)器官(guan)、骨骼(ge)、皮膚和消(xiao)化系統(tong)(tong)）。大麻素受(shou)體(ti)依(yi)賴(lai)(lai)于人體產(chan)生的化學(xue)信號(hao)，稱為內源性大麻素(su)。

兩種最重(zhong)要的內源性(xing)大麻素是(shi)「花生四(si)烯(xi)乙醇(chun)胺」（anandamide）和「2-花(hua)生四烯酸(suan)甘(gan)油(you)酯」（2-arachidonoylglycerol, 2-AG）。這些(xie)內源(yuan)性大麻素(su)在(zai)中樞神(shen)經(jing)系(xi)統的神經元（神經）細胞的突觸中(zhong)(zhong)產(chan)生，并響(xiang)應各種(zhong)(zhong)生(sheng)物(wu)信號(hao)而釋放。

ECS直接或間接(jie)了參與了許(xu)多的(de)重要(yao)身體(ti)功(gong)能，有非常(chang)多過去被誤(wu)解的(de)疾病（例如(ru)：纖(xian)維肌(ji)(ji)疼痛(tong)癥(zheng)(zheng)，偏頭(tou)痛，大腸激躁癥等(deng)），目前發現是(shi)部(bu)分(fen)或全部的(de)ECS系統不(bu)平衡(heng)而(er)造成的(de)。

不(bu)(bu)幸的是(shi)，目(mu)前(qian)很少(shao)(shao)醫生(sheng)(sheng)懂得關于大麻(ma)和ECS的專門知識(shi)，因為目前在醫(yi)學(xue)院(yuan)(yuan)中(zhong)很少(shao)教(jiao)導這(zhe)種知識。使(shi)(shi)用大麻時，植物大(da)麻素(su)與大麻素(su)受體(ti)(ti)相互作(zuo)用，其產(chan)生的效果取(qu)決于各種(zhong)因(yin)素，例如相互(hu)(hu)作用發(fa)生在(zai)人(ren)體(ti)的哪個(ge)部(bu)位、人的特定(ding)醫學或(huo)遺(yi)傳特(te)征、劑量(liang)、情(qing)緒和(he)當前的健(jian)康狀(zhuang)態。

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人體內的(de)大(da)(da)麻素受體

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激(ji)動(dong)劑(ji)、拮抗劑和抗激動(dong)劑

如果(guo)配體與受(shou)體(ti)結(jie)合(he)但不產(chan)生作用，則被歸(gui)類(lei)為“拮(jie)抗劑”。這些物質(zhi)可能(neng)是有用的，因為它們阻止受體(ti)被(bei)激動劑利用，從而可(ke)以各種方式調節激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)的(de)作用。拮抗劑(ji)也(ye)被(bei)稱(cheng)為(wei)“阻滯(zhi)劑(ji)(ji)”。也許最著名(ming)的(de)(de)拮抗劑(ji)是β受(shou)體(ti)阻滯(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)，它可(ke)以阻(zu)斷腎(shen)上(shang)腺素(su)等(deng)激素(su)的活性(xing)并減少(shao)心(xin)臟的過度活(huo)動。

如果(guo)配體與(yu)受體結合并(bing)(bing)產生與激(ji)動劑(ji)相反的(de)作(zuo)(zuo)用，則(ze)稱為“抗激動(dong)劑”，抗(kang)激動(dong)劑也可以(yi)被拮抗劑阻斷。抗激動劑(ji)的(de)一個有趣的例(li)子(zi)是naloxone（納(na)洛(luo)酮，為嗎(ma)啡受體拮(jie)抗劑(ji)），naloxone可(ke)(ke)抵消激動劑的(de)(de)作用(yong)(如：海(hai)洛因，嗎啡或芬太尼…等μ-opioid類(lei)藥物(wu))，并有助於(wu)預(yu)防甚至逆(ni)轉(zhuan)μ-opioid類藥物使用過(guo)量的副(fu)作(zuo)用。

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變(bian)構調(diao)節(jie)劑（Allosteric Modulators）

變構(gou)調節劑可以是陽(yang)性或陰(yin)性，如果(guo)為(wei)陽(yang)性，則可(ke)增(zeng)加(jia)激(ji)動(dong)劑(ji)的生(sheng)(sheng)物(wu)活性(xing)。許多苯二(er)氮卓(zhuo)類藥物(wu)是(shi)正(zheng)變(bian)構調節(jie)劑，并(bing)(bing)以許多微妙(miao)的(de)方(fang)式(shi)增(zeng)強神經(jing)傳導物(wu)質GABA在其主要GABA-A受(shou)體上產(chan)生鎮靜，舒(shu)緩(huan)作用。顧名思義，負變構調節劑(ji)以各種(zhong)微妙的方式降(jiang)低(di)了激(ji)動劑(ji)的生物(wu)活性(xing)。一些(xie)(xie)苯二(er)氮卓(zhuo)類(lei)實際上是GABA的負變(bian)構(gou)調(diao)節劑。

同樣，在大(da)麻產生的一大堆相關大麻素(su)化合物中，有一些充當大麻(ma)素受體的(de)負或(huo)正變(bian)構調(diao)(diao)節劑(ji)，稍后(hou)我們將(jiang)詳細(xi)討論(lun)這個概念。

上面(mian)我們(men)(men)已(yi)經介(jie)紹(shao)了受(shou)體(ti)配體的(de)基礎知識以及它們的工(gong)作原理，下面讓我(wo)們(men)仔(zi)細(xi)看看CB1和(he)CB2受體及(ji)其(qi)區別：

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CB1 受體（I型大(da)麻素受體(ti)）

各種大麻素與CB1受(shou)(shou)體(ti)相互作用，包(bao)括(kuo)THC，anandamide和(he)2-AG。但是，這(zhe)些大(da)(da)麻素(su)并不能完(wan)全與(yu)CB1受體(ti)完(wan)美(mei)結合。

事實(shi)上(shang)，2-AG被(bei)認(ren)為是(shi)CB1受體的唯(wei)一完(wan)全激動劑（某些合(he)成大麻(ma)素除外）。THC和(he)anandamide均(jun)被視為“部(bu)分激動(dong)劑”。另一方(fang)面，CBD作(zuo)為負變構(gou)調節(jie)劑(ji)，但似乎與CB1受體(ti)的(de)相互作用(yong)(yong)較弱。

CB1受體(ti)是(shi)調節“體內平衡”（體內(nei)生物過程(cheng)之間的健康平衡）的重要手段。 體(ti)內平衡是對體溫(wen)、體(ti)液平(ping)衡和汗腺(xian)調節(jie)、食欲和(he)食物攝(she)(she)入；血糖(tang)濃度(du)、離(li)子濃(nong)度，免疫反應（例如(ru)炎癥）以(yi)(yi)及一系(xi)列相關(guan)(guan)功能。

體內平(ping)衡意味著(zhu)所(suo)有身體(ti)系(xi)統都在協(xie)調工(gong)作，以(yi)使身體保持最(zui)佳狀態(tai)。內(nei)源性(xing)大麻(ma)素系統，尤(you)(you)其是(shi)CB1受體，會不(bu)斷(duan)接收(shou)有(you)關所有這些過程狀態的信(xin)(xin)息（以不同組(zu)合(he)，比例和劑量(liang)的配體(ti)形式），并以特定方(fang)式起作用(yong)，同(tong)步修(xiu)(xiu)復擾(rao)亂平(ping)衡(heng)的所(suo)有(you)問(wen)題(ti)。

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CB2受體（II型(xing)大麻(ma)素(su)受(shou)體(ti)）

CB2最(zui)主(zhu)要(yao)的功能似乎是(shi)在(zai)調節(jie)免疫系統(tong)的作用，像是發炎(yan)反(fan)應(ying)，細(xi)胞(bao)的遷(qian)(qian)移，以及定(ding)時的細胞凋亡。它同時也在骨質和(he)骨密度(du)的調控，扮演了非(fei)(fei)常重(zhong)(zhong)要(yao)的(de)角色，和新(xin)的(de)骨(gu)頭組織的生成以(yi)(yi)及舊的骨頭(tou)組織(zhi)的移除(chu)都有(you)關系。

就像是(shi)CB1受體(ti)(ti)一般(ban)，有(you)許多(duo)的(de)配體與(yu)CB2相互(hu)(hu)調(diao)控，而不同的配體都有各(ge)自調控的機(ji)轉和極限。舉例而(er)(er)言(yan)，anandamide會和(he)CB1和CB2兩個(ge)受體互(hu)動，但(dan)主(zhu)要(yao)以CB1為主(zhu)，而(er)CB2對(dui)(dui)于2-AG則(ze)為唯一的受體(ti)，同(tong)時(shi)對(dui)CB1和CB2而(er)言(yan)都是完全激(ji)動(dong)劑(ji)(full agonist)，也說明在這兩個(ge)內生(sheng)性大(da)(da)麻素之間(jian)，2-AG扮演了(le)生(sheng)理上更重要的(de)角(jiao)色(se)．

THC也會和(he)(he)CB2作用，作為一個部(bu)分激動劑(ji)(ji)(partial agonist)，CBD則被(bei)發(fa)現(xian)為(wei)CB2的部(bu)分(fen)拮(jie)抗劑(ji)(partial antagonist)．而另一個研究則指出CBD為CB1的(de)負(fu)向變構調(diao)節劑(ji)(negative allosteric modulator)。

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植物大麻素(su)如(ru)何作用于內(nei)源性大麻素(su)系統

THC(四氫大麻(ma)酚)、CBD(大麻(ma)二酚(fen))、CBG（大麻(ma)萜(tie)酚）等植物性大(da)麻(ma)素(phytocannabinoids)，能夠(gou)單獨(du)(du)與內源(yuan)性大(da)(da)麻素(su)作用，也能夠與其(qi)他(ta)(ta)大麻素以及萜(tie)烯化合(he)(he)物(wu)組合后與內源性大麻素系(xi)統相(xiang)互(hu)作用。

由于(yu)已(yi)經存在不(bu)同的大麻(ma)素和(he)萜烯(xi)化合(he)物，加上(shang)數量(liang)眾多的(de)(de)其他成分也(ye)能夠互相作用(yong)引起不(bu)同(tong)反(fan)應，因此實際上(shang)能夠被創造出來的(de)組合是(shi)無限(xian)多的。多樣的組合方式能(neng)(neng)夠(gou)(gou)在醫療上用于(yu)治療(liao)多種特定的病癥(zheng)， 甚至能(neng)夠(gou)依據使用者不同體質、年齡(ling)、健(jian)康狀(zhuang)(zhuang)況(kuang)等等而(er)(er)有(you)不(bu)(bu)同的使用(yong)方式(shi)。

雖(sui)然單(dan)個大(da)麻素通常就(jiu)已經具有(you)相當可(ke)(ke)觀的(de)生物活性，但(dan)若將多個(ge)大麻(ma)素組(zu)(zu)合使(shi)用將能提(ti)供(gong)更大的醫療潛力。大(da)(da)麻(ma)素和萜(tie)烯(xi)化(hua)合物結合(he)使(shi)用(yong)(yong)能(neng)夠(gou)比(bi)各個單(dan)獨(du)(du)使(shi)用(yong)在醫(yi)學(xue)上更有(you)用(yong)的概(gai)念被稱為”隨從效(xiao)應(ying)”(entourage effect)，也稱(cheng)協(xie)同(tong)效(xiao)應。

可是，目前針(zhen)對(dui)大麻素和萜烯(xi)化合(he)(he)物(wu)的(de)各(ge)種(zhong)可能組(zu)合和適(shi)用(yong)劑量仍(reng)然還處于起(qi)(qi)步(bu)的(de)階(jie)(jie)段，所(suo)以到(dao)目前為止，我們對(dui)于(yu)可能產(chan)(chan)生(sheng)的(de)(de)效(xiao)(xiao)果的確切性(xing)(xing)質(zhi)或(huo)是(shi)不(bu)(bu)同組(zu)合對使用者的影(ying)響尚(shang)無統(tong)一定(ding)論(lun)。

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四(si)氫大麻酚(fen)(fen)(THC)在體內的(de)效果(guo)

如果(guo)食用THC，它(ta)會被胃(wei)腸(chang)道吸收(shou)(shou)(也會(hui)在(zai)食道與一些大麻素受體結(jie)(jie)合)，并(bing)進入(ru)肝臟，在進(jin)入(ru)(ru)血(xue)管之前被代謝(xie)。當由(you)肝臟(zang)處(chu)理(li)時，THC實(shi)際上會(hui)轉化為一(yi)種(zhong)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)，稱為11-羥基-Delta（9）-四(si)氫大(da)麻酚，也稱為11-羥(qian)基(ji)-THC或11-OH-THC。這種代謝(xie)(xie)物具有高度的精(jing)(jing)神(shen)活性，解釋(shi)了(le)為(wei)什么(me)THC食品可(ke)以(yi)賦予(yu)如此(ci)(ci)強(qiang)烈的“欣快(kuai)感”，并且比(bi)THC更容易穿透血(xue)腦屏障(zhang)，這(zhe)意(yi)味著(zhu)其藥用(yong)效(xiao)果可能更高。

但是，如果將其以舌(she)下滴服(fu)，霧(wu)化(hua)或(huo)吸煙的方式，則大量的(de)THC會通過口腔和(he)肺(fei)部(bu)的(de)黏膜迅(xun)速進入血管，從(cong)那裡可以通(tong)過循環(huan)系統(tong)在身體周圍快(kuai)速移動(dong)（與白(bai)血球和(he)(he)其他(ta)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)細胞相互作用），并且可以到(dao)達主(zhu)要(yao)器(qi)官和中樞(shu)神(shen)(shen)經(jing)系(xi)統(tong)。

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大麻二酚(CBD)在(zai)體內的效果

但是(shi)CBD與(yu)這(zhe)兩(liang)種受(shou)體(ti)的相(xiang)互作用(yong)似乎較弱(ruo)(ruo)，所以許多作用(yong)可(ke)(ke)能(neng)是(shi)通(tong)過更間接(jie)的方式(shi)實(shi)(shi)現的。例如，一(yi)般(ban)認(ren)為CBD可能有(you)助(zhu)于增(zeng)加大(da)腦中CB1受體(ti)的表(biao)現(xian)，從而增(zeng)加(jia)THC的潛在(zai)(zai)作用。

研(yan)究還(huan)指(zhi)出CBD通過(guo)與稱為脂(zhi)肪酸結(jie)合蛋(dan)白(bai)（FABP）的(de)特殊(shu)蛋白(bai)結合來(lai)抑制體(ti)內(nei)的花(hua)生(sheng)四烯乙(yi)醇（內源性大麻素）胺分(fen)解。通過抑(yi)制(zhi)其分(fen)解，CBD能有效地增加人體中(zhong)(zhong)的花(hua)生四烯(xi)乙(yi)醇胺水平(ping)。

一(yi)般還認為CBD也可能影響內(nei)源性(xing)大麻素(su)系統的(de)次級受體，例如GPR55和(he)(he)GPR18受體。CBD也(ye)(ye)影(ying)響(xiang)與來自完全不同信號(hao)系統(tong)相(xiang)關(guan)(guan)的受(shou)體(ti)，如(ru)香草受體，多巴胺受體(ti)和(he)5-羥色(se)胺受體(ti)。事實上(shang)，就(jiu)像某(mou)些(xie)(xie)苯(ben)二(er)氮(dan)?類藥(yao)物(wu)一(yi)樣(yang)，CBD也是GABA-A受(shou)體的負(fu)變構(gou)調節(jie)(jie)劑！

因(yin)此(ci)，CBD至(zhi)少有(you)五種(zhong)(zhong)調(diao)節THC和其他大麻(ma)素(su)作用(yong)的(de)主要方(fang)(fang)法：透(tou)過(guo)主要(yao)的大麻素(su)受(shou)(shou)體，次要的大(da)麻素受體(ti)(ti)，鴉片類(lei)受體(ti)/血清素(su)受體，增加(jia)大(da)腦(nao)中CB1受(shou)體的數(shu)(shu)量(liang)或增加(jia)花生(sheng)(sheng)四烯乙醇(chun)胺(an)的循(xun)環。很有可(ke)能還有更多(duo)CBD在人體(ti)中的運(yun)作方式(shi)尚待(dai)發(fa)現(xian)。

這些(xie)作(zuo)(zuo)用可能(neng)并不(bu)全(quan)是正面的(de)，例如說，最近(jin)一項(xiang)研究(jiu)指出，CBD實(shi)際上可以阻礙THC作為治(zhi)療(liao)青光(guang)眼的療效。THC可以有(you)(you)效減(jian)輕青光(guang)(guang)眼(yan)患者的眼壓(ya)，所以(yi)長(chang)期以來用作(zuo)緩解(jie)青光眼(yan)，而(er)CBD則最(zui)(zui)早在(zai)2006年(nian)被(bei)發現反而會增(zeng)加(jia)使(shi)用(yong)者眼壓(ya)。

在(zai)(zai)2018年，研究(jiu)(jiu)人(ren)員發現，將(jiang)THC和CBD結合使(shi)用時(shi)，CBD實際(ji)上(shang)阻止了THC的降壓效果(guo)。在(zai)這項研究(jiu)中，研究人員發(fa)現(xian)THC是通過CB1和(he)GPR18受體發揮(hui)作用。

盡管近(jin)年(nian)來(lai)人們對(dui)CBD的藥用潛(qian)力表現出(chu)極大的興(xing)趣(qu)，但(dan)我們仍然對(dui)于CBD發(fa)揮其主要作(zuo)用(yong)的機制了解甚(shen)少。內(nei)源性大麻素系統(tong)猶(you)(you)如數百(bai)萬(wan)種不(bu)同拼圖(tu)碎片(pian)般復雜，而我們仍(reng)然還處(chu)(chu)于(yu)了解(jie)拼(pin)圖如(ru)何組合在(zai)一起的(de)最早(zao)階段(duan)。